Khởi đầu

Vào ngày 21 tháng 6 năm 2010, Porto thông báo hợp đồng của Nuno sẽ không được gia hạn.[19] Cầu thủ 36 tuổi cho biết ông sẽ luôn ủng hộ Porto khi rời đội bóng.[20] Sau khi giải nghệ, ông đoàn tụ với cựu huấn luyện viên của Porto, Jesualdo Ferreira, chuyển đến Málaga CF với tư cách là huấn luyện viên thủ môn. Cả hai đã ký hợp đồng với Panathinaikos FC vào tháng 11 năm 2010.[21]

Rio Ave

Vào tháng 5 năm 2012, Rio Ave sa thải HLV Carlos Brito và thông báo bổ nhiệm Espírito Santo.[22] Trong mùa giải thứ hai của mình, ông đã giúp đội lọt vào cả hai trận chung kết Taça de Portugal và Taça da Liga , đưa đội tới chức vô địch UEFA Europa League lần đầu tiên trong lịch sử.[23]

Valencia

Espírito Santo đã ký hợp đồng một năm với Valencia CF ở La Liga vào ngày 4 tháng 7 năm 2014, thay thế cho Juan Antonio Pizzi đã bị sa thải trước đó.[24] Vào ngày 12 tháng 1 năm 2015, ông đồng ý gia hạn để dẫn dắt câu lạc bộ đến năm 2018,[25] và cuối cùng ông đã đưa họ cán đích ở vị trí thứ tư trong năm đầu tiên của mình,[26] nổi bật nhất là chiến thắng 2-1 trên sân nhà trước Real Madrid và trận hòa 2–2 trên sân khách trước cùng đối thủ,[27][28] trong khi ông cũng được vinh danh là "Huấn luyện viên xuất sắc nhất tháng" của La Liga ba lần.[29] Ông từ chức vào ngày 29 tháng 11 năm 2015 sau trận thua 0-1 trước Sevilla FC khi đã có khởi đầu tệ hại ở cả La Liga và Champions League cùng Valencia.[30]

Porto

Vào ngày 1 tháng 6 năm 2016, Espírito Santo ký hợp đồng hai năm với Porto, thay thế cho cựu huấn luyện viên trưởng José Peseiro.[31] Tuy nhiên, vào ngày 22 tháng 5 năm sau đó, sau một mùa giải không có danh hiệu và chỉ giành được ngôi á quân[32], ông đã bị ban lãnh đạo sa thải.[33]

Wolverhampton Wanderers

Vào ngày 31 tháng 5 năm 201, Espírito Santo được bổ nhiệm làm huấn luyện viên trưởng của câu lạc bộ Wolverhampton Wanderers tại EFL Championship, ký hợp đồng có thời hạn ba năm.[34] Ông được bầu chọn là Huấn luyện viên xuất sắc nhất tháng vào tháng 11 khi đội của ông toàn thắng cả bốn trận đấu, ghi được 13 bàn.[35] Espírito Santo đã đưa câu lạc bộ quay lại Premier League sau sáu năm vắng bóng, chính thức lên hạng trước bốn vòng đấu[36] và trở thành nhà vô địch trước hai vòng đấu.[37] Vào ngày 10 tháng 7 năm 2018, hợp đồng của ông được thông báo gia hạn đến năm 2021.[38]

Espírito Santo đã được trao danh hiệu Huấn luyện viên xuất sắc nhất tháng Premier League trong tháng thứ hai cầm quân ở giải đấu hàng đầu nước Anh[39] khi đội của ông đã đạt thành tích bất bại vào tháng 9 năm 2018, có được 10 điểm từ bốn trận đấu và chỉ để thủng lưới một bàn. Đây là lần đầu tiên mà một huấn luyện viên của Wolverhampton Wanderers đã giành được giải thưởng trong mùa giải thứ năm của câu lạc bộ tại giải.[40] Wolves cán đích ở vị trí thứ bảy trong mùa giải 2018–19. Đây là thứ hạng Premier League cao nhất của câu lạc bộ và cao nhất của họ tại giải đấu hàng đầu nước Anh kể từ mùa giải 1979–80 khi họ đứng thứ sáu. Wolves cũng đủ điều kiện tham dự cúp châu Âu lần đầu tiên kể từ mùa giải 1980–81, tham dự UEFA Europa League.[41]

Espírito Santo đã được trao danh hiệu Huấn luyện viên xuất sắc nhất tháng Premier League lần thứ hai vào ngày 10 tháng 7 năm 2020 vì đã có 5 trận bất bại từ đầu tháng 3 đến cuối tháng 6, trải qua thời gian tạm hoãn Premier League 2019–20 do đại dịch COVID-19 ở Vương quốc Anh[42], giành được bốn trận thắng và có bốn trận giữ sạch lưới. Mùa giải 2019–20 chứng kiến đội bóng do Santo dẫn dắt cán đích ở vị trí thứ bảy trong hai mùa giải liên tiếp ở Premier League (với tổng số điểm kỷ lục cho Wolves ở Premier League là 59) cùng với thành tích lọt vào tứ kết UEFA Europa League. Đây là thành tích tốt nhất của câu lạc bộ kể từ khi vào chung kết mùa giải 1971–72 . [43]

Vào ngày 13 tháng 9 năm 2020, khi bắt đầu mùa giải 2020–21, hợp đồng của Espírito Santo với câu lạc bộ được gia hạn đến mùa hè năm 2023. [44] Anh ấy là Nhà quản lý của Premier League trong tháng cho tháng 10 với chuỗi bốn trận bất bại, trong đó có ba chiến thắng mà không để thủng lưới; đây là giải thưởng thứ ba của anh ấy. [45] Vào ngày 27 tháng 2 năm 2021, ông có trận đấu thứ 102 của mình ở Premier League với tư cách là huấn luyện viên trưởng của Wolves khi đội đã có kết quả hòa 1-1 với Newcastle United tại St James' Park, vượt qua Mick McCarthy để trở thành huấn luyện viên trưởng của Wolves có thời gian tại vị lâu nhất ở kỷ nguyên Premier League.[46] Vào ngày 21 tháng 5 năm 2021, Wolves thông báo rằng Espírito Santo sẽ rời câu lạc bộ theo thỏa thuận của cả hai bên vào cuối mùa giải.[47]

Tottenham Hotspur

Vào ngày 30 tháng 6 năm 2021, Tottenham Hotspur công bố Espírito Santo là tân huấn luyện viên trưởng với thời hạn hợp đồng hai năm với tùy chọn gia hạn thêm năm thứ ba. [48] Trong trận ra mắt vào ngày 15 tháng 8, đội bóng của ông đã giành chiến thắng 1–0 trên sân nhà trước đương kim vô địch Manchester City nhờ bàn thắng của Son Heung-min. [49] Vào ngày 29 tháng 8, ông giúp cho Tottenham có khởi đầu tốt nhất trong một mùa giải Premier League sau khi đánh bại Watford để toàn thắng trong ba trận đầu tiên của mùa giải. Ông đã giành được danh hiệu Huấn luyện viên xuất sắc nhất tháng Premier League vào tháng 8 năm 2021, đây cũng là lần thứ tư trong sự nghiệp ông giành danh hiệu này.[50] Mặc dù vậy, vào ngày 1 tháng 11 năm 2021, ông đã bị sa thải sau một chuỗi thành tích tệ hại khi Tottenham thua bốn trong sáu trận tại Premier League.[51] Ông được thay thế bởi Antonio Conte vào ngày hôm sau.[52]